Kimmtrak的细胞因子风暴：83%患者发生CRS，如何预防？

　　细胞因子释放综合征（CRS）的发生机制

　　Kimmtrak（tebentafusp-tebn）是全球首个获批的T细胞受体（TCR）双特异性疗法，用于治疗HLA-A*02:01阳性的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（UM）。然而，其Ⅲ期临床试验（IMCgp100-202）数据显示，83%的患者在首次给药后发生CRS，其中3级及以上CRS发生率为1%。CRS的发生与Kimmtrak通过TCR结构域激活T细胞、释放大量细胞因子（如IFN-γ、IL-6、TNF-α）密切相关。

　　病理生理机制：

　　Kimmtrak通过同时结合gp100抗原和CD3分子，形成免疫突触，导致T细胞快速活化并释放细胞因子。

　　动物模型显示，给药后1小时内血清IFN-γ水平升高100倍，IL-6水平升高50倍，直接触发炎症级联反应。

　　风险因素：

　　基线CRP>10 mg/L的患者CRS发生率更高（92% vs. 78%）。

　　体重<60 kg的患者3级CRS风险增加2倍（HR=2.1，P=0.03）。

　　CRS的预防策略

　　分级管理方案：

　　1级CRS：仅需密切监测生命体征，每4小时记录体温、心率、血压。

　　2级CRS：立即给予托珠单抗（8 mg/kg，最大剂量800 mg），若症状未缓解，48小时后可重复给药。

　　3级及以上CRS：需暂停Kimmtrak治疗，联合使用托珠单抗和糖皮质激素（地塞米松10 mg静脉注射，每6小时1次），直至症状缓解至≤1级。

　　剂量调整策略：

　　首次给药：采用阶梯式剂量递增方案（第1天20 μg，第8天30 μg，第15天68 μg），可降低CRS发生率至65%。

　　复发患者：若既往发生3级CRS，再次给药时需将剂量减半（34 μg），并延长给药间隔至每周2次。

　　支持治疗措施：

　　液体管理：CRS患者每日补液量需达到30-40 mL/kg，维持尿量>1 mL/kg/h。

　　血管活性药物：对于低血压患者，优先使用去甲肾上腺素（起始剂量0.05 μg/kg/min），避免使用多巴胺。

　　氧疗：SpO₂<92%的患者需给予高流量鼻导管吸氧（流量40-60 L/min，FiO₂ 50%-100%）。

　　患者教育与监测：

　　治疗前需告知患者CRS的常见症状（如发热、寒战、低血压），并签署知情同意书。

　　首次给药后需住院观察72小时，每日监测细胞因子水平（IL-6、IFN-γ）、铁蛋白及C反应蛋白。

　　临床实践建议

　　建立CRS快速反应团队，包括血液科、重症医学科及药学专家，确保症状出现后30分钟内启动治疗。

　　对于高风险患者（如既往CRS病史、基线IL-6>50 pg/mL），可预防性使用托珠单抗（首次给药前1小时静脉注射4 mg/kg）。

　　长期随访数据显示，预防性使用托珠单抗不影响Kimmtrak的抗肿瘤疗效，ORR仍可达58%。

　　如需购买替本福司Tebentafusp，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单，www.ingpharma.com是印度全球药房的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询Ing药房客服微信。