在血液肿瘤治疗领域，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的应用为众多患者带来了希望。然而，随着治疗时间的延长，耐药问题逐渐凸显，成为临床治疗中的一大挑战。吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）作为一种新型非共价BTK抑制剂，为耐药患者提供了新的治疗选择。

　　耐药现状与挑战

　　传统BTK抑制剂，如伊布替尼、阿卡替尼等，通过共价结合BTK蛋白的C481位点发挥作用。但长期用药后，肿瘤细胞可能发生C481S基因突变，导致药物无法与BTK结合，从而产生耐药。这种耐药现象在套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）等B细胞恶性肿瘤中尤为常见，使得患者的治疗选择变得极为有限。

　　吡托布鲁替尼的独特优势

　　吡托布鲁替尼的核心优势在于其非共价结合机制。它不依赖C481位点，而是结合BTK蛋白的活性中心口袋，通过空间结构阻断BTK的活性。这种结合方式使得吡托布鲁替尼能够强效抑制包括C481S在内的多种耐药突变型BTK，为既往治疗失败的患者带来新希望。

　　耐药后治疗的推荐方案

　　套细胞淋巴瘤（MCL）

　　对于既往接受过BTK抑制剂治疗且出现耐药的MCL患者，吡托布鲁替尼展现出了显著的疗效。BRUIN试验中，针对82例既往接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者，吡托布鲁替尼的客观缓解率（ORR）达到63%，其中完全缓解率（CR）为15%。中位缓解持续时间（DOR）达到12.5个月，中位无进展生存期（PFS）为10.8个月。即使是携带C481S突变的患者，ORR仍达59%，证明吡托布鲁替尼对核心耐药突变的强效抑制作用。基于这些数据，吡托布鲁替尼被推荐为MCL患者BTK抑制剂耐药后的标准治疗方案之一。

　　慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）

　　在CLL/SLL患者中，约40%的BTK抑制剂耐药由C481S突变导致。这类患者既往无有效治疗方案，而吡托布鲁替尼的出现改变了这一局面。BRUIN试验显示，针对263例既往接受过BTK抑制剂的CLL/SLL患者，吡托布鲁替尼的ORR为65%，CR为3%。其中携带C481S突变的患者，ORR达62%，中位PFS为13.6个月。对合并17p缺失（高危预后因素）的患者，ORR也达61%，证明吡托布鲁替尼对高危人群的疗效优势。因此，吡托布鲁替尼被推荐为CLL/SLL患者BTK抑制剂耐药后的优选治疗方案。

　　其他B细胞淋巴瘤

　　除MCL和CLL/SLL外，吡托布鲁替尼在其他B细胞淋巴瘤中也展现出潜力。例如，在边缘区淋巴瘤（MZL）患者中，既往接受过BTK抑制剂治疗的患者使用吡托布鲁替尼后，ORR为64%，中位DOR为18.4个月。在华氏巨球蛋白血症（WM）患者中，ORR为72%，其中主要缓解率（MRR）达55%，显著改善患者的血液学指标。这些数据表明，吡托布鲁替尼也可作为其他B细胞淋巴瘤患者BTK抑制剂耐药后的治疗选择。

　　联合治疗方案

　　吡托布鲁替尼不仅可单药用于耐药患者的治疗，还可与其他药物联合使用以增强疗效。例如，吡托布鲁替尼联合利妥昔单抗在MCL患者中的ORR提升至70%以上，中位PFS延长至15个月。在CLL/SLL患者中，吡托布鲁替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗的三药方案，骨髓微小残留病（MRD）阴性率达98%，但需警惕感染风险增加。这些联合治疗方案为耐药患者提供了更多选择，但需根据患者具体情况制定个体化方案。

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