2024年由吉利德研发的司拉德帕（seladelpar，曾用商品名Livdelzi，后调整为Lyvdelzi）获得FDA加速批准，成为全球首款针对原发性胆汁性胆管炎（PBC）的高选择性PPARδ激动剂，用于对熊去氧胆酸应答不足的PBC成年患者的治疗。这款药物的获批，彻底打破了既往PBC二线治疗药物的临床局限性，它不仅可以显著降低患者的碱性磷酸酶等肝功指标，还能明确改善PBC患者最难以忍受的瘙痒症状，填补了现有治疗方案无法同时实现肝功应答和瘙痒缓解的临床空白，为大量长期受PBC困扰的患者带来了全新的治疗选择。

　　司拉德帕的作用机制完全区别于传统的PBC治疗药物，它通过高选择性结合过氧化物酶体增殖物激活受体δ，调控下游的脂质代谢、胆汁酸转运和炎症相关基因的表达，一方面可以促进胆汁酸的正常转运和排泄，减少胆汁酸在肝细胞内的淤积，另一方面可以抑制肝脏内的慢性炎症反应，延缓肝纤维化的进展。和既往的二线治疗药物奥贝胆酸靶向FXR通路不同，司拉德帕几乎不会影响胆汁酸合成通路的关键调控步骤，从根源上避免了传统FXR激动剂用药后瘙痒加重的高发问题，这也是它最核心的差异化临床优势。

　　体外药理研究数据显示，司拉德帕对PPARδ的选择性是对PPARα的1000倍以上，完全不会过度激活其他亚型的PPAR受体，避免了其他泛PPAR激动剂容易引发的脱靶不良反应，靶点选择性的极致优化让它的治疗窗口非常宽阔，长期用药的安全性表现非常优异。

　　关键性Ⅲ期ENHANCE临床研究数据，充分验证了司拉德帕在PBC治疗中的核心价值。这项全球多中心研究纳入了271名对熊去氧胆酸应答不足的PBC成年患者，这些患者的基线ALP水平都超过了1.67倍正常值上限，且合并不同程度的瘙痒症状，按1:1:1的比例随机分组，分别接受每日一次50mg司拉德帕、每日一次10mg司拉德帕或者安慰剂治疗，持续给药12周。最终研究结果显示，接受50mg剂量司拉德帕治疗的患者，46%的患者达到了ALP降至1.67倍正常值上限以下且TBIL维持正常的复合终点，而安慰剂组的达标率仅为9%，疗效差异极其显著。

　　更令人惊喜的是，在合并中重度瘙痒的患者亚组中，接受司拉德帕治疗的患者，超过60%的人瘙痒数字评分量表得分相对基线降低了3分以上，这是既往所有PBC二线治疗药物都从未实现过的临床获益，很多患者长期难以忍受的夜间剧烈瘙痒症状，在用药4周后就得到了明显缓解，睡眠质量得到了大幅改善。

　　司拉德帕的药代动力学特征非常适合PBC患者长期口服用药。健康成年受试者单次口服50mg司拉德帕后，药物的血浆峰浓度出现在给药后2小时，和高脂餐同服不会引发临床意义上的药物暴露量波动，患者日常可以任意选择服药时间，无需严格限制空腹或者随餐服用。它的血浆蛋白结合率超过99%，稳态表观分布容积为14.7L，主要集中在肝脏和脂肪组织中发挥作用，药物的平均终末半衰期为27小时，每日仅需口服一次就能维持稳定的靶点激活浓度，不需要分次给药。

　　代谢途径上，司拉德帕主要通过CYP2C9和CYP3A4介导的氧化反应完成代谢，仅有不到1%的原型药物通过尿液排出，轻中度肝肾功能损伤的PBC患者完全不需要调整给药剂量，仅在失代偿期肝硬化患者中不推荐使用，避免潜在的用药风险。

　　在安全性表现上，司拉德帕的整体安全性显著优于现有的PBC二线治疗药物。临床试验中3级及以上治疗相关不良事件的发生率不到3%，最常见的不良反应仅为轻中度的头痛和腹痛，绝大多数出现在用药最初的前4周，后续会自行缓解，几乎没有患者因为不良反应永久停药。和奥贝胆酸容易引发血脂异常的不良反应不同，司拉德帕长期用药可以轻度改善患者的血脂谱，不会引发低密度脂蛋白胆固醇的升高，对于合并心血管基础病的老年PBC患者非常友好。

　　长期扩展研究的2年随访数据显示，持续接受司拉德帕治疗的患者，肝功应答可以长期维持，没有出现疗效衰减的情况，同时肝纤维化相关的无创指标也得到了持续改善，长期用药有望延缓PBC患者的疾病进展，降低未来发生肝硬化和门静脉高压的风险。

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