慢性粒细胞白血病的治疗在酪氨酸激酶抑制剂时代取得了革命性进步。伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等一二代药物让绝大多数患者获得了长期生存。然而，一个挥之不去的阴影始终笼罩着部分患者——BCR-ABL激酶域的T315I守门员突变。这一突变改变了ATP结合口袋的结构，使得除普纳替尼外的所有一二代TKI均无法有效结合。携带T315I突变的患者，对伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼均耐药，曾经面临无药可用的绝境。2012年12月，美国FDA批准的普纳替尼，通用名Ponatinib，商品名Iclusig，为这些患者带来了救命稻草。

　　普纳替尼由ARIAD制药公司研发，是一种第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂。与一二代TKI不同，普纳替尼的分子结构经过特殊设计，能够有效结合T315I突变引入的较大氨基酸残基，同时保持对野生型BCR-ABL和其他耐药突变的高活性。临床前研究显示，普纳替尼对T315I突变细胞的半数抑制浓度仅为11纳摩尔，而对伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼的IC50则高出100至1000倍。这种独特的结构优势，使普纳替尼成为唯一能够有效覆盖T315I突变的TKI。

　　PACE试验是普纳替尼获批的核心依据。该研究纳入了449名对达沙替尼或尼洛替尼耐药或不耐受、或携带T315I突变的Ph阳性白血病患者。在慢性期CML患者中，T315I突变亚组的主要细胞遗传学缓解率达到70%，完全细胞遗传学缓解率为69%，主要分子学缓解率为67%。在5年最终分析中，慢性期患者的5年无进展生存率为53%，5年总生存率达到73%。这意味着超过七成的T315I突变患者在5年后仍然存活，这对于一群曾经被认为几乎无药可治的患者来说，是真正意义上的生命奇迹。

　　然而，普纳替尼的上市之路并非一帆风顺。2013年12月，由于45毫克每日剂量下动脉闭塞事件发生率较高约13%每年，FDA要求暂停销售。2014年1月，经过重新评估，普纳替尼恢复上市，但适应症被严格限制为T315I突变患者和无其他TKI适应症的患者，并加强了心血管风险警告。2020年12月，基于OPTIC试验的剂量优化数据，FDA批准了新的剂量方案——45毫克起始，达到完全细胞遗传学缓解后减量至15毫克，这一方案在保持疗效的同时显著降低了心血管风险。

　　普纳替尼的推荐剂量为慢性期CML患者45毫克每日一次起始，达到CCyR后减至15毫克；T315I突变患者建议维持45毫克。常见不良反应包括皮疹、腹痛、头痛和便秘等。动脉闭塞事件是需要警惕的严重不良反应，治疗期间需要密切监测心血管风险因素。

　　对于一位检测到T315I突变、对多种TKI耐药的白血病患者来说，普纳替尼带来的70%主要细胞遗传学缓解率和73%的5年总生存率，意味着耐药不再是绝境，意味着曾经的不治之症变成了可控的慢性病，意味着第三代TKI正在用结构创新的力量，攻克最顽固的耐药堡垒。

　　普纳替尼仿制药已在孟加拉与老挝两地成功上市，其中孟加拉碧康制药的PONATINIX、孟加拉耀品国际制药的PONAXEN，以及老挝卢修斯制药的LuciPona，均为患者提供了更多治疗选择。若您有购买普纳替尼仿制药的需求，可登录印度全球药房的唯一官方中文网站——http://www.ingpharma.com轻松下单。如有任何疑问，欢迎随时咨询ING药房的专业客服。