在肿瘤分子靶向治疗的历史上，KRAS基因曾被冠以"不可成药靶点"的称号长达40余年。这一基因是RAS基因家族中最常见的突变类型，约30%的人类恶性肿瘤中可以检出KRAS突变，其中在胰腺导管腺癌中突变率高达90%以上，在肺腺癌中约占25%–30%。长期以来，研究者之所以无法开发出直接针对KRAS的靶向药物，原因在于KRAS蛋白表面异常光滑，缺乏可供小分子药物结合的疏水口袋。

　　KRAS G12C是KRAS突变中的一种特殊亚型，即KRAS基因第12位的甘氨酸突变为半胱氨酸，在非小细胞肺癌中的发生率约为13%–14%。这一突变的关键意义在于，半胱氨酸残基上的巯基为共价结合药物提供了化学反应位点。研究者通过结构药理学手段，发现KRAS G12C突变蛋白在处于失活状态时，其分子表面会形成一个独特的延伸疏水口袋。基于这一发现，安进公司开发出了索托拉西布（Sotorasib，商品名Lumakras/AMG 510），通过与半胱氨酸残基共价结合，将KRAS G12C锁定在失活状态。

　　奠定索托拉西布临床地位的关键研究是CodeBreaK 100，这是一项多中心、单臂、Ⅰ/Ⅱ期临床试验，专门针对既往接受过至少1线系统性治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者。该研究的Ⅱ期队列结果于2021年发表于《新英格兰医学杂志》，共纳入126例可评估疗效的患者，结果显示确认的客观缓解率为37.1%，疾病控制率达到80.6%；中位无进展生存期为6.8个月，中位缓解持续时间为11.1个月，中位总生存期为12.5个月。

　　然而，单臂研究的证据等级始终低于随机对照研究。填补这一证据空白的是CodeBreaK 200研究，这是一项国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，于2023年发表于《柳叶刀》。该研究共纳入345例既往接受过含铂化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗后进展的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者，按2:1的比例随机分配接受索托拉西布或多西他赛。结果显示，索托拉西布组的中位无进展生存期为5.6个月，多西他赛组为4.5个月，疾病进展或死亡风险降低34%；客观缓解率方面，索托拉西布组为28.1%，多西他赛组仅为13.2%。

　　在用药方面，索托拉西布的标准推荐剂量为960 mg口服，每日1次。需要特别指出的是，索托拉西布的吸收受胃酸影响较大，质子泵抑制剂会显著降低其血药浓度，因此在治疗期间应避免合并使用奥美拉唑等质子泵抑制剂。常见的不良反应包括腹泻、恶心、乏力、肝酶升高和肌肉骨骼疼痛。间质性肺病/肺炎是索托拉西布说明书中收录的重要风险，虽然发生率较低，但一旦发生需要永久停药。

　　关于耐药，临床观察显示，索托拉西布治疗后获得缓解的患者，多数在6–12个月内会出现疾病进展。耐药机制是多因素的，包括KRAS基因的二次突变、KRAS基因扩增、旁路通路激活以及组织学转化等。针对耐药问题，研究者正在探索多种应对策略，包括开发新一代泛KRAS抑制剂、联合上游SHP2抑制剂、联合下游MEK抑制剂、联合免疫检查点抑制剂等。

　　需要客观认识的是，索托拉西布的问世打破了KRAS"不可成药"的坚冰，但这并不意味着KRAS突变的治疗问题已经彻底解决。37%左右的客观缓解率、不足7个月的中位无进展生存期，距离EGFR、ALK等成熟靶向靶点的疗效仍有差距。

　　索托拉西布sotorasib仿制药已在孟加拉、老挝等多个国家成功上市，为广大患者带来了新的治疗希望。其中，老挝元素制药推出了Sotocare，老挝联合制药有Sotokras，孟加拉珠峰制药生产了sotoxen，孟加拉齐斯卡制药则带来了Sotakras，还有老挝大熊制药的SOTOLDX、老挝卢修斯制药的LuciSot，选择颇为丰富。若您有购买索托拉西布药品的需求，可登录印度全球药房中文官网www.ingpharma.com下单，该网站是印度全球药房（ING药房）的唯一官方中文网站，品质有保障。在购买过程中，若有任何疑问或需要帮助，请随时咨询ING药房客服，我们将竭诚为您服务。