艾德拉尼的PI3Kδ抑制机制：为何在CLL和淋巴瘤中有效？

　　磷脂酰肌醇3激酶δ（PI3Kδ）是B细胞恶性肿瘤中的关键驱动因子。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）和滤泡性淋巴瘤（FL）中，PI3Kδ通过激活下游AKT/mTOR通路，促进恶性B细胞的存活、增殖和迁移。研究显示，CLL患者的淋巴瘤细胞中PI3Kδ活性显著升高，且与疾病进展和耐药性相关。此外，PI3Kδ信号通路还参与调节B细胞受体（BCR）信号、CXCR4/CXCR5趋化因子受体信号，这些通路在肿瘤细胞归巢至淋巴组织中起关键作用。

　　艾德拉尼的作用机制

　　艾德拉尼（Idelalisib）是一种高选择性PI3Kδ抑制剂，通过阻断PI3Kδ的ATP结合位点，抑制其催化活性，从而阻断下游信号传导。具体机制包括：

　　诱导细胞凋亡：艾德拉尼通过抑制PI3Kδ-AKT通路，降低抗凋亡蛋白MCL-1和BCL-2的表达，促进淋巴瘤细胞凋亡。

　　抑制细胞增殖：阻断PI3Kδ可抑制细胞周期蛋白D1的表达，使肿瘤细胞停滞于G1期。

　　阻断趋化因子信号：抑制CXCR4/CXCR5信号，减少肿瘤细胞向骨髓和淋巴组织的迁移，降低微环境介导的耐药性。

　　临床疗效数据

　　CLL治疗：

　　一项Ⅲ期临床试验显示，艾德拉尼联合利妥昔单抗治疗复发/难治性CLL患者，中位无进展生存期（PFS）未达到，而单药利妥昔单抗组中位PFS仅为5.5个月（HR=0.43，P<0.001）。

　　另一项Ⅱ期研究纳入64例高风险CLL患者（17p缺失或TP53突变），艾德拉尼单药治疗的总缓解率（ORR）达97%，93%的患者PFS超过24个月。

　　FL治疗：

　　在一项Ⅱ期研究中，125例复发/难治性FL患者接受艾德拉尼单药治疗，ORR为54%，中位PFS为11个月。

　　对于既往接受过≥2线治疗的患者，艾德拉尼的ORR仍达58%，显著优于传统化疗方案（如苯达莫司汀的ORR为30%-40%）。

　　耐药性与联合治疗策略

　　长期使用艾德拉尼可能导致PI3Kδ通路突变，耐药性发生率约为35%。为克服耐药，临床常采用联合治疗策略：

　　与BTK抑制剂联合：艾德拉尼联合伊布替尼治疗复发CLL，ORR达92%，中位PFS为23个月。

　　与抗CD20单抗联合：艾德拉尼联合奥法木单抗治疗FL，ORR为68%，中位PFS为15个月。

　　艾德拉尼通过靶向PI3Kδ信号通路，在CLL和FL中表现出显著的抗肿瘤活性，尤其适用于高风险或复发/难治性患者。其疗效机制涵盖诱导凋亡、抑制增殖和阻断趋化因子信号，但需警惕耐药性问题。  　　艾德拉尼仿制药已在老挝上市，老挝卢修斯制药的LuciDela,如需购买Zydelig艾代拉里斯/艾德拉尼Idelalisib，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单，www.ingpharma.com是印度全球药房的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询Ing药房客服微信。