在慢性髓性白血病（CML）的治疗中，达沙替尼作为第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），凭借其强效的BCR-ABL1抑制作用，显著改善了患者的预后。然而，其常见的不良反应如胸腔积液、肺动脉高压及血液学毒性，限制了部分患者的长期用药依从性。多项研究证实其可在维持疗效的同时降低毒性，为CML患者提供了更安全的治疗选择。

　　低剂量方案的疗效验证：从实验室到临床实践

　　多中心研究证实低剂量疗效非劣效性

　　日本DAVLEC研究是一项多中心、单臂II期试验，纳入52例初诊CML慢性期（CML-CP）老年患者（≥70岁），采用达沙替尼20 mg/日起始治疗。中位随访366天后，12个月时60%的患者达到主要分子学缓解（MMR），75%获得最佳细胞遗传学反应（CCyR），27%达到MR4.0（BCR-ABL1 IS≤0.01%）。这一结果与DASISION试验中标准剂量（100 mg/日）的12个月MMR率（60%）相当，但低剂量组仅1例患者因QT间期延长停药，且未发生治疗相关死亡，凸显了低剂量方案在老年人群中的安全性优势。

　　剂量调整策略的个体化探索

　　MD安德森癌症中心开展的随机研究对比了达沙替尼50 mg/日与100 mg/日的疗效，纳入233例初诊CML-CP患者。倾向评分匹配后，50 mg/日组12个月MMR率为81%，与100 mg/日组的74%无显著差异，但深度分子学反应（DMR）率显著更高（MR4.0：62% vs. 42%；MR4.5：52% vs. 35%）。此外，50 mg/日组至MR4.5的中位时间较100 mg/日组缩短10个月（9个月 vs. 19个月），且4年无失败生存率（FFS）提高12%（89% vs. 77%）。该研究首次通过随机对照设计证实，低剂量方案不仅疗效非劣效，还能加速深度缓解，为剂量优化提供了高级别证据。

　　副作用的显著降低：从数据到临床实践

　　胸腔积液发生率下降

　　胸腔积液是达沙替尼最常见的非血液学毒性，标准剂量（100 mg/日）治疗中发生率高达28%-35%。而在低剂量方案中，DAVLEC研究显示20 mg/日组胸腔积液发生率仅7.7%，且均为1-2级；MD安德森研究则表明50 mg/日组胸腔积液发生率较100 mg/日组降低76%（5% vs. 21%）。这一差异与达沙替尼的血浆暴露量相关——低剂量组患者给药后2小时最大血浆浓度（Cmax）较未达MMR者显著更低（23.5 ng/mL vs. 8.0 ng/mL），提示剂量调整可精准平衡疗效与毒性。

　　血液学毒性减少

　　低剂量方案对骨髓抑制的改善同样显著。在湖北省慢粒规范化诊疗协作组的前瞻性研究中，达沙替尼70 mg/日组3级以上血液学毒性发生率与100 mg/日组无统计学差异，但数值上更低（如中性粒细胞减少：15% vs. 20%）。而MD安德森研究进一步显示，50 mg/日组白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率较100 mg/日组分别降低40%、33%和50%，且因毒性中断治疗的患者比例减少85%（7% vs. 52%）。这些数据表明，低剂量方案可显著减少治疗中断风险，提高患者依从性。

　　临床实践中的剂量优化策略

　　动态监测与个体化调整

　　基于药代动力学（PK）的治疗药物监测（TDM）为剂量优化提供了新思路。OPTIM DASATINIB试验通过监测达沙替尼的谷浓度（Cmin），将血浆浓度≥3 nmol/L的患者剂量减量20-40 mg/日，目标Cmin<3 nmol/L。结果显示，24个月时88%的高Cmin患者维持MMR，且胸腔积液发生率较历史数据降低60%。这一策略表明，通过PK指导的剂量调整，可在不牺牲疗效的前提下最小化毒性。

　　特殊人群的优先选择

　　对于老年患者或合并心血管疾病、肺动脉高压等高危因素者，低剂量方案应作为首选。DAVLEC研究中，73%的患者合并高血压、糖尿病等基础疾病，但低剂量达沙替尼未增加心血管事件风险，且12个月时85%的患者持续治疗，远高于标准剂量在老年人群中的报道（60%-70%）。此外，对于追求无治疗缓解（TFR）的患者，低剂量方案可加速深度分子学反应，为停药探索提供更安全的路径。

　　达沙替尼低剂量方案通过多中心随机研究及真实世界数据验证，证实其可在维持疗效的同时显著降低胸腔积液、血液学毒性等不良反应发生率。

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