尼洛替尼作为第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在治疗费城染色体阳性慢性髓性白血病（Ph+ CML）中展现出显著疗效，但其肝毒性及胰腺毒性成为临床管理的关键挑战。ENESTnd研究（尼洛替尼一线注册研究）的十年随访数据显示，尼洛替尼组（300mg bid和400mg bid）的肝毒性发生率显著高于伊马替尼组（48.4%-53.1% vs. 17.5%），其中脂肪酶升高和胰腺炎是主要风险因素。

　　一、脂肪酶升高的机制与监测

　　尼洛替尼通过激活肝细胞分子伴侣介导的自噬（CMA）途径，导致肝细胞空泡样变性及脂肪酶释放增加。动物实验表明，尼洛替尼处理的小鼠血清脂肪酶水平较对照组升高3-4倍，同时肝脏组织出现明显空泡化。临床监测中，脂肪酶升高常早于胰腺炎症状出现，ENESTnd研究显示，尼洛替尼组3-4级脂肪酶升高的发生率达12%，而伊马替尼组仅1%。

　　管理策略：

　　基线评估：治疗前检测血清脂肪酶、淀粉酶及肝功能，排除基础胰腺疾病。

　　治疗中监测：前3个月每2周检测1次，之后每月1次；若脂肪酶>1.5倍上限（ULN），需增加监测频率至每周1次。

　　剂量调整：脂肪酶>3×ULN伴腹痛时，暂停用药直至恢复至≤1×ULN，随后剂量减至400mg/日；若反复发作，需永久停药。

　　二、胰腺炎的风险分层与预防

　　尼洛替尼相关胰腺炎的发生与脂肪酶升高、高脂血症及糖尿病密切相关。ENESTnd研究显示，尼洛替尼组胰腺炎发生率为2.1%，其中50%患者合并脂肪酶>3×ULN。真实世界数据显示，合并糖尿病或高脂血症的患者胰腺炎风险增加3倍。

　　风险分层：

　　高危人群：糖尿病、高脂血症、酒精性肝病、既往胰腺炎病史。

　　中危人群：脂肪酶持续>1.5×ULN、年龄>60岁。

　　低危人群：无代谢综合征、脂肪酶正常。

　　预防措施：

　　代谢控制：治疗前优化血糖（HbA1c<7%）和血脂（LDL-C<2.6mmol/L）管理。

　　药物联用禁忌：避免与已知诱发胰腺炎的药物（如某些抗生素、利尿剂）联用。

　　患者教育：强调戒酒、低脂饮食及早期腹痛症状识别。

　　三、肝毒性的多维度管理

　　尼洛替尼的肝毒性表现为转氨酶升高和胆红素升高，ENESTnd研究显示，3-4级ALT/AST升高的发生率达15%。动物实验证实，尼洛替尼通过上调LAMP2A蛋白激活CMA途径，导致肝细胞损伤。

　　干预方案：

　　保肝治疗：联用双去甲氧基姜黄素（100mg/kg/日）可显著降低LAMP2A表达，使ALT水平恢复至基线。

　　剂量调整：ALT/AST>3×ULN伴胆红素升高时，暂停用药直至恢复至≤1×ULN，随后剂量减至400mg/日。

　　长期监测：治疗期间每3个月检测肝脏超声及弹性成像，早期发现肝纤维化。

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