晚期胃肠道间质瘤（GIST）是源于胃肠道间叶组织的恶性肿瘤，其发生与KIT或PDGFRα基因功能获得性突变密切相关。传统靶向治疗如伊马替尼、舒尼替尼等虽能通过抑制特定突变位点延缓疾病进展，但继发性耐药导致的多克隆突变异质性成为治疗瓶颈。瑞派替尼作为全球首个获批的KIT/PDGFRα广谱开关控制抑制剂，通过双重作用机制实现多靶点覆盖，为晚期GIST患者提供了突破性治疗选择。

　　一、广谱抑制机制：破解耐药困局

　　GIST患者接受伊马替尼治疗后，约50%会在2年内出现继发性耐药，主要因KIT/PDGFRα激酶结构域发生二次突变（如KIT外显子13/14的V654A、T670I及外显子17/18的D842V等）。传统二线药物舒尼替尼仅对部分外显子13/14突变有效，三线药物瑞戈非尼对活化环突变（如外显子17/18）的抑制作用有限，导致中位无进展生存期（PFS）仅4.8-5.6个月。

　　临床前研究显示，瑞派替尼对17种GIST相关突变（包括外显子9/11/13/14/17/18的起始及继发突变）的IC50值均低于10 nM，显著优于舒尼替尼（IC50＞100 nM）和瑞戈非尼（IC50＞50 nM）。

　　二、关键临床证据：四线治疗标准确立

　　INVICTUS研究是一项国际多中心、随机对照Ⅲ期试验，纳入129例既往接受过≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者，按2:1比例随机分配至瑞派替尼150 mg每日一次组或安慰剂组。结果显示：

　　PFS显著延长：瑞派替尼组中位PFS达6.3个月，较安慰剂组（1.0个月）降低85%疾病进展风险（HR=0.15，P＜0.0001）。

　　OS获益明确：瑞派替尼组中位总生存期（OS）为15.1个月，较安慰剂组（6.6个月）降低64%死亡风险（HR=0.36，P=0.0004）；安慰剂组交叉接受瑞派替尼治疗后，OS延长至11.6个月，进一步验证其生存获益。

　　客观缓解率（ORR）提升：瑞派替尼组ORR为9.4%，安慰剂组为0%（P=0.016）。

　　中国桥接研究纳入56例中国患者，瑞派替尼组中位PFS达7.2个月，ORR为18.4%，安全性与全球研究一致，验证了其在中国人群中的疗效。

　　三、安全性优势：低毒性支持长期用药

　　瑞派替尼的不良反应以1-2级为主，最常见为脱发（62%）、乏力（55%）、肌痛（49%）和掌跖红肿综合征（44%）。3-4级不良反应发生率低，包括脂肪酶升高（5%）、高血压（4%）和低磷血症（2%），因不良反应导致剂量调整的比例仅25%，停药率仅8%。相比之下，舒尼替尼的3-4级不良反应发生率高达56%，瑞戈非尼为54%，显著限制了长期用药可行性。

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