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瑞派替尼治疗晚期GIST:KIT/PDGFRα广谱抑制的临床价值

  晚期胃肠道间质瘤(GIST)是源于胃肠道间叶组织的恶性肿瘤,其发生与KIT或PDGFRα基因功能获得性突变密切相关。传统靶向治疗如伊马替尼、舒尼替尼等虽能通过抑制特定突变位点延缓疾病进展,但继发性耐药导致的多克隆突变异质性成为治疗瓶颈。瑞派替尼作为全球首个获批的KIT/PDGFRα广谱开关控制抑制剂,通过双重作用机制实现多靶点覆盖,为晚期GIST患者提供了突破性治疗选择。

  一、广谱抑制机制:破解耐药困局

  GIST患者接受伊马替尼治疗后,约50%会在2年内出现继发性耐药,主要因KIT/PDGFRα激酶结构域发生二次突变(如KIT外显子13/14的V654A、T670I及外显子17/18的D842V等)。传统二线药物舒尼替尼仅对部分外显子13/14突变有效,三线药物瑞戈非尼对活化环突变(如外显子17/18)的抑制作用有限,导致中位无进展生存期(PFS)仅4.8-5.6个月。

  临床前研究显示,瑞派替尼对17种GIST相关突变(包括外显子9/11/13/14/17/18的起始及继发突变)的IC50值均低于10 nM,显著优于舒尼替尼(IC50>100 nM)和瑞戈非尼(IC50>50 nM)。

  二、关键临床证据:四线治疗标准确立

  INVICTUS研究是一项国际多中心、随机对照Ⅲ期试验,纳入129例既往接受过≥3线治疗(包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼)的晚期GIST患者,按2:1比例随机分配至瑞派替尼150 mg每日一次组或安慰剂组。结果显示:

  PFS显著延长:瑞派替尼组中位PFS达6.3个月,较安慰剂组(1.0个月)降低85%疾病进展风险(HR=0.15,P<0.0001)。

  OS获益明确:瑞派替尼组中位总生存期(OS)为15.1个月,较安慰剂组(6.6个月)降低64%死亡风险(HR=0.36,P=0.0004);安慰剂组交叉接受瑞派替尼治疗后,OS延长至11.6个月,进一步验证其生存获益。

  客观缓解率(ORR)提升:瑞派替尼组ORR为9.4%,安慰剂组为0%(P=0.016)。

  中国桥接研究纳入56例中国患者,瑞派替尼组中位PFS达7.2个月,ORR为18.4%,安全性与全球研究一致,验证了其在中国人群中的疗效。

  三、安全性优势:低毒性支持长期用药

  瑞派替尼的不良反应以1-2级为主,最常见为脱发(62%)、乏力(55%)、肌痛(49%)和掌跖红肿综合征(44%)。3-4级不良反应发生率低,包括脂肪酶升高(5%)、高血压(4%)和低磷血症(2%),因不良反应导致剂量调整的比例仅25%,停药率仅8%。相比之下,舒尼替尼的3-4级不良反应发生率高达56%,瑞戈非尼为54%,显著限制了长期用药可行性。

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