阿达格拉西布Adagrasib联合西妥昔单抗获FDA加速批准，结直肠癌治疗新突破

　　2024年6月，美国FDA加速批准Adagrasib联合西妥昔单抗用于治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性结直肠癌（CRC），成为该领域首个非化疗联合方案。这一批准基于KRYSTAL-1试验的突破性数据，标志着KRAS G12C突变CRC治疗进入靶向时代。

　　试验设计与疗效数据

　　KRYSTAL-1是一项多中心、单臂扩展队列试验，纳入94例既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗的KRAS G12C突变型CRC患者。患者接受Adagrasib 600mg BID联合西妥昔单抗（首剂400mg/m²，随后250mg/m²每周一次）治疗。

　　客观缓解率（ORR）：34%（32/94），均为部分缓解（PR），中位缓解持续时间（DOR）为5.8个月。

　　疾病控制率（DCR）：81%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）为13.4个月。

　　亚组分析：在PD-L1阳性（CPS≥1）患者中，ORR为42%；PD-L1阴性患者ORR为28%，提示联合治疗可能克服PD-L1阴性患者的免疫逃逸。

　　安全性与耐受性

　　联合方案的安全性可控，3级及以上TRAE发生率为52%，最常见为皮疹（15%）、腹泻（12%）和ALT升高（10%）。因TRAE导致Adagrasib停药的比例为8%，西妥昔单抗停药比例为6%。与西妥昔单抗单药相比，联合方案未显著增加输液反应或皮肤毒性风险。

　　机制优势与临床价值

　　Adagrasib通过变构抑制KRAS G12C，阻断MAPK信号通路，而西妥昔单抗通过阻断EGFR信号增强抗肿瘤活性。联合治疗在KRAS G12C突变CRC中的协同作用机制包括：

　　克服耐药：西妥昔单抗可抑制EGFR介导的旁路激活，延缓Adagrasib耐药。

　　免疫调节：Adagrasib可能通过下调肿瘤相关巨噬细胞（TAM）促进T细胞浸润，增强西妥昔单抗的ADCC效应。

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