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FLT3突变是急性髓系白血病(AML)中最常见的致癌突变之一,约30%的AML患者存在FLT3-ITD或FLT3-TKD突变,这类患者预后极差,中位生存期不足6个月。吉瑞替尼作为第二代FLT3抑制剂,通过双重机制精准阻断FLT3信号通路,在复发/难治性FLT3突变AML治疗中展现出显著疗效,成为当前标准治疗方案。
完全缓解率提升:从15.3%到34.0%的突破
ADMIRAL研究是全球首个针对FLT3突变复发/难治性AML的Ⅲ期临床试验,纳入371例患者,以2:1比例随机分配至吉瑞替尼组(120 mg/日)和挽救性化疗组。结果显示,吉瑞替尼组完全缓解且血液学完全或部分恢复的患者比例达34.0%,而化疗组仅为15.3%;完全缓解率分别为21.1%和10.5%。这一数据表明,吉瑞替尼单药治疗可使约1/3患者达到深度缓解,显著优于传统化疗。
进一步亚组分析显示,吉瑞替尼对不同FLT3突变类型均有效:
FLT3-ITD突变:ADMIRAL研究中,FLT3-ITD突变患者占75%,吉瑞替尼组完全缓解率达22.3%,化疗组为11.1%。
FLT3-TKD突变:尽管数据较少,但真实世界研究显示,吉瑞替尼对FLT3-TKD突变患者的完全缓解率可达25%-30%。
生存期延长:中位OS从5.6个月到9.3个月
ADMIRAL研究证实,吉瑞替尼组中位总生存期(OS)为9.3个月,较化疗组的5.6个月延长66%(HR=0.64,P=0.0004)。长期随访显示,吉瑞替尼组1年、2年、3年生存率分别为36.6%、20.6%和15.8%,而化疗组仅为17%、10%和5%。
真实世界研究进一步验证了生存获益:
法国多中心研究:纳入167例接受吉瑞替尼治疗的FLT3突变复发/难治性AML患者,中位OS为6.4个月,其中一线治疗后6个月内复发的患者CRc达43.3%,中位OS延长至8.2个月。
移植后维持治疗:ADMIRAL分析显示,51例吉瑞替尼治疗后接受异基因造血干细胞移植(HSCT)的患者,移植后继续吉瑞替尼维持治疗的中位OS达16.2个月,较未维持治疗患者(8.4个月)延长近一倍。
分子学缓解:清除FLT3突变克隆
吉瑞替尼不仅提高血液学缓解率,还能有效清除FLT3突变克隆。研究显示,接受吉瑞替尼治疗的患者中,60%可实现FLT3-ITD克隆清除,部分患者达到分子学不可检测水平。分子学缓解与长期生存显著相关,FLT3-ITD克隆清除患者的中位OS较未清除者延长5.2个月(14.8个月 vs. 9.6个月)。
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