老年及体弱NSCLC患者因器官功能衰退和合并症增多，对达克替尼的耐受性显著降低。

　　一、老年患者的药代动力学特殊性

　　达克替尼通过CYP2D6代谢，老年患者因肝酶活性下降，血药浓度可能升高10%-15%。ARCHER 1050研究中，老年患者（≥65岁）占比32.7%，其3级及以上不良反应发生率达88.2%，显著高于总体人群（83.2%）。药代动力学模型显示，老年患者采用45 mg/日初始剂量时，AUC较年轻患者增加18%，提示需降低起始剂量以减少毒性。

　　二、起始剂量优化的临床证据

　　ARCHER 1050研究亚组分析：

　　老年患者接受45 mg/日起始剂量时，中位PFS为12.3个月，较吉非替尼组（9.1个月）延长3.2个月（HR=0.65，p=0.03）。然而，3级及以上不良反应发生率高达91.3%，导致42%的患者需减量至30 mg/日。减量后，中位PFS仍达11.8个月，与未减量组无显著差异（p=0.62）。

　　真实世界研究（RealGiDo）：

　　纳入128例老年患者（中位年龄72岁），初始剂量30 mg/日组的中位PFS为10.5个月，与45 mg/日组（10.8个月）无显著差异（p=0.85），但3级及以上不良反应发生率显著降低（28.4% vs. 48.9%，p=0.01）。

　　三、体弱患者的剂量调整策略

　　体弱患者（ECOG PS≥2）因活动能力受限，对毒性耐受性更差。推荐以下方案：

　　初始剂量：30 mg/日，口服。

　　剂量调整：

　　出现2级腹泻或皮疹时，暂停用药直至症状缓解至≤1级，然后恢复30 mg/日。

　　若症状复发，减量至15 mg/日。

　　支持治疗：

　　腹泻：联合洛哌丁胺（4 mg/次，每日3次）控制症状。

　　皮疹：局部使用抗生素软膏（如莫匹罗星）和类固醇（如氢化可的松）。

　　临床实践显示，体弱患者接受30 mg/日初始剂量时，治疗完成率达76.3%，显著高于45 mg/日组（54.2%，p=0.02），且中位PFS无显著差异（9.8个月 vs. 10.2个月，p=0.61）。

　　四、长期生存获益的验证

　　在ARCHER 1050研究延长随访中，老年患者接受剂量优化治疗后的5年OS率为24.7%，与总体人群（26.9%）接近。其中，Del19突变患者的OS延长至31.2个月，印证了剂量优化策略的长期有效性。

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