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BRAF
V600E突变是黑色素瘤的关键驱动因素,占所有病理亚型的25%,且该亚型患者预后较差,术后复发风险高达60%-75%。传统化疗或免疫治疗对高危患者的5年生存率提升有限,而靶向治疗为改善预后提供了新方向。2020年《新英格兰医学杂志》发表的COMBI-AD研究,首次证实了曲美替尼联合达拉非尼辅助治疗在Ⅲ期可切除BRAF
V600E/K突变黑色素瘤中的长期生存获益。
该研究纳入870例完全切除的Ⅲ期患者,随机分配至双靶治疗组(达拉非尼150 mg bid+曲美替尼2 mg qd,持续12个月)或安慰剂组。中位随访60个月后,双靶治疗组5年无复发生存(DFS)率达52%,较安慰剂组(36%)显著提升,复发或死亡风险降低49%(HR=0.51,95% CI 0.42-0.61)。亚组分析显示,所有AJCC分期(ⅢA-ⅢC)患者均从双靶治疗中获益,其中ⅢC期患者风险降低幅度最大(HR=0.43),5年DFS率提升至45%。
研究还揭示了双靶治疗对远处转移的抑制作用。双靶治疗组5年无远处转移生存(DMFS)率为65%,较安慰剂组(54%)提高11个百分点,远处转移或死亡风险降低45%(HR=0.55,95% CI 0.44-0.70)。这一结果与双靶方案对微转移灶的清除作用相关——通过同时抑制BRAF V600E突变激活的MAPK通路上下游靶点(BRAF和MEK),双靶治疗可更彻底地阻断肿瘤细胞增殖信号,减少术后残留病灶的复发风险。
安全性方面,双靶治疗的不良反应以发热(58%)、疲劳(39%)和恶心(28%)为主,但绝大多数为1-2级,且可通过剂量调整或对症处理控制。长期随访未发现新的安全性信号,患者生活质量与安慰剂组无显著差异。
COMBI-AD研究的5年数据巩固了双靶辅助治疗作为BRAF V600E突变黑色素瘤标准方案的地位。2020年CSCO指南将其列为Ⅰ级推荐,成为国内首个获批该适应症的双靶方案。目前,双靶治疗正在探索更早阶段(如ⅡB期)患者的辅助治疗价值,以及与免疫治疗的联合策略,以期进一步延长患者生存。
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